نقل الجينات لعلاج اضطراب «الثلاسيميا ألفا»

يعمل على تحسين الإنتاج المستدام للهيموغلوبين الطبيعي

طوّر الباحثون نموذجاً مبتكراً يبشر بتطوير علاجات جديدة لعلاج ثلاسيميا «ألفا»، وهو اضطراب دموي حاد يؤثر على آلاف الأطفال سنوياً، وخاصة في جنوب شرق آسيا والهند والشرق الأوسط ومنطقة البحر الأبيض المتوسط.

الثلاسيميا ألفا
وتتميز الثلاسيميا بانخفاض إنتاج الهيموغلوبين. واضطراب ثلاسيميا «ألفا» أحد أنواعها الذي يتصف بنقص أو انعدام في تكوين السلسلة «ألفا»، أحد مكونات الهيموغلوبين الأساسية، أي فقدان جينات «ألفا غلوبين».

وفي حين أن هذه السمة الوراثية يمكن أن توفر بعض الحماية ضد الملاريا، إلا أن المرض الحاد بسببها يتطلب تدخلاً طبياً كبيراً، بما في ذلك علاج الرحم وعمليات نقل الدم المستمرة والرعاية الطبية المكثفة. كما يتم اللجوء إلى جراحة الجنين النامي وهو لا يزال في الرحم التي تجرى عادةً لعلاج عيب خلقي يهدد الحياة. ويواجه الأطفال خطراً متزايداً للإصابة بـثلاسيميا ألفا الشديد عندما يكون كلا الوالدين حاملاً لجينات مصابة بالعيوب.

ونُشرت الدراسة في مجلة «Blood» المتخصصة بأمراض الدم في 1 يوليو (تموز) الحالي 2024 برئاسة كبير الباحثين ستيفانو ريفيلا، عضو هيئة تدريس باحث في قسم أمراض الدم في مستشفى فيلادلفيا للأطفال وكلية الطب بجامعة بنسلفانيا الولايات المتحدة.

العلاجات الحالية
الخيار العلاجي الوحيد لمرض ثلاسيميا «ألفا» (AT) alpha thalassemia الشديد حالياً، هو زرع نخاع العظم الخيفي Allogeneic bone marrow transplantation (BMT).

ويتطلب هذا المرض متبرعاً مناسباً؛ إذ تخلف التقدم في علاجات ثلاسيميا ألفا عن التقدم في علاج اضطرابات الدم الأخرى مثل الثلاسيميا «بيتا»، ومرض فقر الدم المنجلي.

وتتضمن عملية زرع نخاع العظم الخيفي نقل النخاع من متبرع إلى شخص آخر ذي صلة قرابة أو وجود تطابق بين المانح والمتلقي، وعادةً ما يكون أكبر عمراً لإجراء عملية الزراعة هو 40 إلى 55 عاماً. ويتضمن التبرع سحب نحو لتر من نخاع العظم ويُعطى المتلقي جرعة عالية من العلاج الكيميائي ويتم تشعيع الجسم بالكامل، باستثناء المصابين بفقر الدم اللاتنسجي aplastic anemia.

نموذج البحث المبتكر
في هذه الدراسة صمّم الباحثون نموذجاً مبتكراً في الفئران البالغة عن طريق حذف جينات ألفا غلوبين باستخدام جسيمات دهنية نانوية (LNP) مدمجة داخل الحامض الريبي النووي المرسال mRNA، وهو جزيء مفرد من الحامض النووي الريبوزي (RNA) يتوافق مع التسلسل الجيني للجين.

وأدى هذا الحذف الجيني إلى إنتاج خلايا دم حمراء خاطئة تحمل الهيموغلوبين غير الطبيعي والمسمى HbH abnormal haemoglobin الذي يقوم بربط الأكسحين بإحكام ويمنع توصيله إلى الأنسجة ويسبب نقص الأكسحين المتاح في الأنسجة.

وعند حذف جينات ألفا غلوبين شهدت الفئران انخفاضاً في مستويات الأكسجين مقارنة بالأفراد الذين يعانون من ثلاسيميا ألفا الشديد، ولم تتمكن كريات الدم الحمراء من نقل الأكسجين؛ مما شكل تهديداً صحياً شديداً.

وأكد الباحثون أنه يمكن الآن تطبيق هذا النموذج لاختبار العلاجات الجديدة أو الجينية لدى المرضى من البشر لتحسين الرعاية السريرية لهم.

البحوث والنتائج
طوّر الباحثون ومن بينهم الدكتور ستيفانو ريفيلا وأعضاء مختبره طريقة لتكملة الجينات؛ بهدف إصلاح السمات الوراثية المعابة باستخدام تعديل الخلايا الجذعية المكونة للدم، وزرعها. واستخدموا ناقل الفيروس البطيء lentiviral vector الذي يعبّر عن غلوبين ألفا البشري ALS20∝I والذي أنتج مستويات عالية من غلوبين ألفا البشري في الفئران؛ ما أدى إلى تحسين إنتاج الهيموغلوبين ويشير إلى تصحيحات طويلة الأمد لاضطراب ثلاسيميا ألفا.

النواقل الفيروسية البطيئة
وهي طريقة يمكن من خلالها إدخال الجينات أو تعديلها أو حذفها في الكائنات الحية باستخدام الفيروسات البطيئة في العلاج الجيني. والفيروسات البطيئة هي عائلة من الفيروسات المسؤولة عن أمراض مثل الإيدز التي تنتقل عن طريق إدخال الحامض النووي في جينوم الخلايا المضيفة. وكان العديد من هذه الفيروسات أساس الأبحاث التي تستخدم الفيروسات في العلاج الجيني. ولكن الفيروس البطيء فريد من نوعه في قدرته على إصابة الخلايا غير المنقسمة، وبالتالي لديه نطاق أوسع من التطبيقات المحتملة.

إمكانات العلاجات الجديدة
يوفر النموذج الجديد منصة لاختبار علاجات جديدة؛ ما قد يؤدي إلى تحسينات كبيرة في الرعاية السريرية لمرضى الثلاسيميا ألفا؛ إذ إن استخدام الناقل الفيروسي البطيء لغلوبين ألفا البشري أظهر نهجاً واعداً للإنتاج المستدام للهيموغلوبين الطبيعي؛ مما يقلل من المضاعفات المرتبطة بالثلاسيميا ألفا. كما أنه يفتح آفاقاً لمزيد من البحث في العلاجات الجينية والجديدة للثلاسيميا ألفا؛ مما يوفر الأمل في خيارات علاج أكثر فاعلية وأقل تعقيداً في المستقبل.

تطويرات مستقبلية
يقول الدكتور ستيفانو ريفيلا إن العلاجات الجديدة لاضطرابات الدم حققت نجاحاً ملحوظاً في السنوات الأخيرة، لا سيما في حالات مثل الثلاسيميا بيتا، ومرض فقر الدم المنجلي، إلا أن ثلاسيميا ألفا لم تجتذب اهتماماً كبيراً رغم أنها تمثل تحدياً متزايداً في مجال الرعاية الصحية. ويأمل هو وفريقه البحثي في أن توليد نماذج حيوانية سيوفر أداة قوية للبحث المستقبلي إلى جانب سبل التحقيق للمرضى من البشر.

وتضيف الدكتورة حميدة بارهيز، دكتورة صيدلة وهي مؤلفة دراسة مشاركة وأستاذة مساعدة في الطب في جامعة بنسلفانيا للطب جامعة بنسلفانيا الولايات المتحدة، أنه يمكن الآن تطبيق تقنية منصة ناقل الفيروس البطيء المستهدفة التي أنشأتها لاختبار علاجات جديدة على المرضى من البشر لتحسين رعايتهم السريرية.